乙型肝炎病毒母婴传播概况 乙型肝炎病毒(HBV)主要传播途径为:经血和血制品传播、母婴传播、经破损皮肤和黏膜传播及性接触传播。在我国,母婴传播是乙型肝炎最主要的传播途径,约30%~50% HBV感染者来自母婴传播。 HBV母婴传播可分为宫内感染、产时感染、产后感染。宫内感染是指胎儿在母体内生长发育过程中受到母体内HBV感染;产时感染是指新生儿在分娩时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物而造成感染;产后感染主要是生活中母婴密切接触传播。目前认为孕妇高HBV载量是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒载量可减少母婴传播。乙肝孕妇中,若HBeAg 阴性,其新生儿经正规免疫接种,保护率已达98%~100%;若HBeAg阳性,其新生儿经正规免疫接种后,仍有5%~15%发生慢性感染。 乙型肝炎病毒感染女性的生育管理 生育时机的选择 建议所有HBV感染育龄女性到专业医疗机构进行孕前检查。 推荐意见:HBV 携带者,建议进行血常规、肝功能、HBV DNA、AFP、腹部彩超等检查,充分评估妊娠及母婴传播风险后,可以妊娠。 推荐意见:年轻的乙肝育龄女性有抗病毒治疗适应证,建议在专科医生指导下首选干扰素α治疗,也可选用核苷(酸)类似物,用药期间采取可靠避孕措施,治疗结束后6个月复查未发生病毒反弹者,可妊娠。若未达到停药标准,可根据情况换用拉米夫定(LAM) 或替比夫定(LdT)口服,换药6个月后,肝功能正常情况下可妊娠。 推荐意见:年龄较大有迫切生育要求且有治疗指征者,如既往未行抗病毒治疗,建议选用固定疗程的干扰素α治疗结束后6个月妊娠,或选用LAM、LdT抗病毒治疗,肝功能正常后可在服药期间妊娠。如既往使用恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)等药物初治者,可在妊娠前换用LAM或LdT治疗6个月后妊娠,如有LAM、LdT耐药史者,建议直接换用替诺福韦(TDF)后妊娠。以上均需向患者充分告知基础出生缺陷率及其相关风险,签署知情同意书。 孕期管理 定期产检,严密监测:HBV感染孕妇除常规产前检查外,建议每月监测肝功能。孕26 ~28周建议复查HBV DNA,以决定母婴断阻断策略;服用抗病毒药物期间每4~8周及临产前复查HBV DNA以观察疗效。HBV高复制孕妇在知情同意后于孕晚期服用LAM、LdT等药物可有效抑制HBV复制,提高母婴阻断的成功率。 HBV 母婴传播阻断:推荐意见:对HBV DNA<106拷贝/ml的孕妇可不予干预;对HBV DNA≥106拷贝/ml的孕妇可在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意书的情况下,从妊娠28周开始或口服LAM或LdT抗病毒治疗以降低HBV母婴传播的风险。 推荐孕期母婴阻断方案:①LAM:100mg/d,孕28周开始服用;②LdT:600mg/d,孕28周开始服用,还需定期监测肌酐及肌酸激酶等。 产时管理 推荐意见: 肝功能正常、无内科并发症的HBV感染孕妇,建议根据产科情况决定分娩方式。 肝功能轻中度异常、无内科并发症的HBV感染孕妇,若经过保肝治疗肝功能正常、且无产科禁忌证者,可经阴道试产;若肝功能持续异常,应充分评估肝脏功能及Child-Pugh分级,适时剖宫产结束分娩。 代偿期及失代偿期肝硬化患者,应充分评估肝脏功能及Child-Pugh分级,决定剖宫产手术时机,同时建议孕33~35周结束分娩。 新生儿管理 足月儿管理: 推荐意见:对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后尽早注射HBIG 200 IU(最好在出生后12h),同时在不同部位接种重组酵母乙肝疫苗10μg,在第一个月和6个月时分别接种第二针和第三针疫苗。 早产儿管理: 推荐意见:对于体重2000g以下的早产儿暂不予乙肝疫苗接种,但要注射HBIG 100~200IU;待体重达到2000g以上或出生后1~2个月,再酌情进行乙肝疫苗接种。 产后管理 1、母乳喂养:新生儿在出生12h内注射HBIG和乙肝疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳。 推荐意见: 母亲HBeAg阳性,且HBV DNA≥106拷贝/ml,应告知母乳喂养可能存在一定风险,如患者选择母乳喂养建议定期监测抗-HBs水平; 乳头皲裂,渗血; 母亲肝功能异常者; 新生儿口腔溃疡、黏膜损伤者。 2、新生儿随访:HBsAg 阳性孕妇所生的新生儿,需较长期随访HBV血清学标志物,以判断母婴阻断及免疫接种效果。 推荐随访时间为接种第3针疫苗后1个月(7月龄)至12月龄。若检测结果为:①HBsAg阴性,抗-HBs阳性,且>100mIU/ml,表明抗体保护力强,可继续定期监测;②HBsAg阴性,抗-HBs阳性,且<100mIU/ml,表明抗体保护力弱,应密切检测,必要时补种乙肝疫苗1次,以延长保护年限;③HBsAg阴性且抗-HBs阴性,说明未产生保护性抗体,需再次全程接种乙肝疫苗(3针方案),然后再复查;④HBsAg阳性抗-HBs阴性6,提示母婴阻断失败。
2014年,丙型肝炎的治疗进步让我们看到,人类征服病毒性疾病的奋斗又取得了一个里程碑式的进步。直接抗病毒药物(DAA)的问世,注定地要载入史册。但遗憾的是,我国众多的丙型肝炎患者至今无法享受这一现代科
近期,因为临床需要一直在跟进治疗丙型肝炎明星药物“索菲布韦”(Sovaldi)的动静,不久前发现“天涯社区网站”一位名叫“幸福在敲门99”的楼主,2014年7月9日“呼吁我国政府早点引进丙肝救命口服新药”,随后跟帖近500个,一直到今年2月,基本上反映了这个明星药物在全球的营销战略、价格制定以及可能购药途径的探讨,建议丙肝患者及其亲友关注这个网站。下面,我将索菲布韦的相关情况整理介绍如下:索非布韦(英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)是美国吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药,于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝,该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。值得一提的是,索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者,疗效也较显著。一、临床应用用法用量:每片400mg,一日一片,空腹或随餐服用。(1)可联合利巴韦林或者联合利巴韦林+聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎(CHC)。推荐方案如下:HCV单独感染或HCV /HIV-1合并感染治疗方案治疗持续时间:基因1或4型索非布韦+聚乙二醇干扰素-α+利巴韦林12周;基因2型索非布韦+利巴韦林12周;基因3型索非布韦+利巴韦林24周。(2)无法使用干扰素的1型慢性丙肝患者可考虑使用索非布韦联合利巴韦林治疗24周。(3)等待肝移植的肝细胞癌患者应使用索非布韦联合利巴韦林治疗慢性丙肝,持续48周或直至接受肝移植,以首先发生为准。(4)无法对患有严重肾功能损害或处于终末期肾病的患者给出剂量建议。不良反应:索非布韦联合利巴韦林引起的已知最常见不良反应(发生率等于或大于20%,所有等级)是头痛与乏力;索非布韦联合聚乙二醇干扰素-α及利巴韦林引起的已知最常见不良反应包括乏力、头痛、恶心、失眠和贫血。药物相互作用:强效的肠道糖蛋白(P-gp)诱导剂(如利福平)可能改变索非布韦的药物血浆浓度。使用前,药物间相互作用请参看完整药品说明书。特殊人群用药:(1)HCV/HIV-1合并感染患者,该药的安全性和有效性得到研究确认;(2)等待肝移植的肝细胞癌患者:该药的安全性和有效性得到研究确认。二、价格差别吉利德提出了在全球范围内分层定价的体系,即以一个国家的人均国民总收入为基础来定价。该公司表示,Sovaldi在美国的价格为84000美元/疗程,在英国的价格大约为57000美元,在德国的价格大约为66000美元。2014 年3月21日,吉利德同意在埃及市场上供应这种新药,使用该药一个疗程(12个星期)的价格大约为900美元,这一价格是美国市场价格的约1%。埃及是全球丙肝病毒发病率最高的国家。此前媒体报道,今年8月吉利德宣称,将在印度以美国售价1%的价格销售索非布韦片,即900美元/疗程。目前吉利德公司已经将丙肝新药的授权扩大,授权将囊括NS5A抑制剂GS-5816,也就是授权吉利德公司在印度的合作伙伴生产GS-5816和sofosbuvir(索菲布韦)/GS-5816的合剂,并且销往全球91个发展中国家,这些国家的丙肝患者总数占到全球的54%。一旦sofosbuvir(索菲布韦)/GS- 5816的合剂被批准,这将成为首个针对所有基因型患者的纯口服丙肝药物。截至目前,共有8家印度制药公司拿到了吉利德的授权。三、我国上市前景根据食药监局网站上的公示信息,目前已有至少3款DAA药物申请在华上市并进入审核阶段,但仍需在国内重做第三期临床试验,并完成一系列的资质审核、进口报关、药厂报价、招标采购等程序。专家预测,国内上市最早也要等到2017年。 疾控中心的一位匿名官员向媒体抱怨,导致药品审核缓慢的原因是人手严重不足。食药监局药品审评中心自从1998年定编120人后,至今未曾增加编制,从事一线审核的技术人员仅80人不到。而根据公开信息,每年这80人需要完成近6000个审评,平均每人负责75个;相对应的美国食品与药品监督管理局的药品审评中心却有4000多位审核员,只需审评不到3000个申请。 欧盟、美国、日本、台湾等全球大部分发达地区都加入了一个药品注册协调会议(ICH),旨在减少新药在不同国家进行重复的临床试验。大陆并未签署这一协议。一些丙肝患者希望另辟蹊径,他们在联署信上提到《药品注册管理办法》第四条的规定:“对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批”,并希望这个绿色通道能够在中国打通。 食药监局并未回应这一途径的可行性,而世卫组织驻华代表处的官员张岚对此却并不乐观:“过去几年成功援引这条规定而引进的药物数量是零。我们做过大量的研究,在艾滋药物、肿瘤药物上都尝试过,但都没成功。”而前述疾控中心的匿名官员也称,第四条仅限于疑难危重疾病: “比如SARS就可以。”而目前并无数据能够佐证丙肝属于“疑难危重疾病”。四、其他购药途径探讨《经济观察网》记者孙琦子报道,被网友称为“印度抗癌药代购第一人”的陆勇已于1月29日下午获释,他1月31日向记者表示,中国的丙肝患者可以考虑去印度就医。“丙肝患者可以去印度待三个月进行治疗,这是目前我能想到最好的办法,合法合理,操作性也比较强。”据陆勇介绍,吉利德授权印度制药公司生产的仿药,预计在今年3月可以上市。但是药店里这个药能不能直接卖给中国患者,不像治疗抗癌药格列卫在印度是强制授权仿制的,但是治疗丙肝的口服药则不同,是有授权限制的。陆勇说:“之前有很多丙肝患者找到我,问我能不能帮忙买丙肝的药。我在被抓之前跟印度的药企联系过,药企说不行,一方面吉利德的药在印度还没有上市,另一方面上市之后也不能像抗癌药一样把药出口到中国,因为受专利授权的限制。” 丙肝患者自己去国外治病,这是患者可以自己做的选择。据了解,去印度就医需要办理医疗签证。“首先要提供医院的医学报告,翻译成英文发给印度愿意接受患者治疗的医院,那边有处方权医生,看看是不是符合那边的医学条件。才会给你发邀请,让你参与他们的临床试验,或者医疗旅游。凭这个邀请函才能去办签证。”陆勇介绍到,“目前我也在联系印度有接受海外患者资质的医院,看看能不能帮忙促成这个事情。这需要一个长期的有计划的方案。”
正在抗病毒治疗中的慢性乙型肝炎患者,常常因为妊娠问题前来咨询,特将相关问题讨论如下。一、干扰素的安全性采用干扰素治疗的慢性病毒性肝炎应该明确:干扰素除抗HBV外,具有抑制细胞增殖的作用,临床还作为抗肿瘤的生物治疗。我们知道,胚胎是从一团细胞经过无数次的分裂、繁殖,发育成胎儿的,所以用这类药物治疗肝炎的青年男女不能怀孕,需要怀孕的患者需要停药3个月后才能受孕。二、核苷类药物的说明书规定一种规范的新药必须做过动物致畸试验,才能批准临床应用,所以进口药的说明书都标明对胚胎的影响,分为三级:A(安全)、B(动物试验无胚胎毒性和致畸性,对人类未经研究)和C(动物试验有胚胎毒性和致畸性)。根据这类药物的临床前试验,美国食品和药物监管局将恩替卡韦、阿德福韦和拉米夫定(后来有补充资料提示已经改为B类)归C类,对胚胎的安全性低;替比夫定和替诺福韦归B类,动物试验没有发现重要问题,但没有做过人类临床试验,不能保证安全。根据道德伦理对人类也不可能做临床试验,所以当前并没有A类的药物。因此,核苷类药物的说明书都写着服药期间不能妊娠。三、核苷类药物对胚胎影响的试验结果拉米夫定按体表面积成人量的130倍,用于小鼠并不影响受精卵植入、胚胎发育和生长;用每克体重2毫克的剂量喂小鼠并无基因毒性;微生物筛检试验不致畸,但对体外培养的人淋巴细胞有很弱的致畸性。替诺福韦以18倍剂量喂食新生和婴幼猕猴,3个月内无毒性,超过4个月生长受限、缺磷软骨病和肾小管功能异常,但停药后病变都能恢复。美国疾病控制中心监视的一般妊娠的出生缺陷率是2.72%。非洲抗免疫缺陷病毒(HIV)妊娠登记处,也登记抗HBV药物的胎儿致畸性,孕妇在妊娠初期始用拉米夫定的新生儿缺陷率2.9%、替诺福韦是2.3%,中末期开始用两药的相应数据是2.6%和1.5%,与疾病控制中心的数据无显著差异。两个妊娠登记处都没有替比夫定对胎儿的数据。迄今国内外已有不少临床经验,尚无证据在妊娠期服用拉米夫定或替诺福韦有致畸性或对妊娠有不良反应。而且,国外文献报告现在有几十万人在用拉米夫定,其中有些服药的患者不小心意外怀孕,还没有看到新生儿畸形的报告。四、专科医生应该怎样告诉患者面对提问,我在临床上常常告诉患者:首先,应该遵守药物说明书的规定,服用核苷类药物应该停药半年(至少3个月)才考虑怀孕。如果年龄较大或意外怀孕者又不想终止妊娠者,需自己承担部分风险,虽然有一些临床数据表明拉米夫定、替比夫定和替诺福韦的致畸率可能非常低,但作为医师,不能违背药物说明书的规定。
一、关于妊娠晚期注射HBIG在我国,有些学者主张妊娠妇女在妊娠晚期接受HBIG注射,认为可以降低HBV母婴传播危险。但是,反对者认为:(1)这些相关文献均是来自我国的研究,而且这些研究并非随机对照研究;(2)世界卫生组织及我国卫生部也都没有建议采用该方法预防HBV的母婴传播。反对者的意见是:妊娠妇女接受HBIG注射是否真的可中和病毒?这是否会导致HBV免疫逃逸株的产生?如果该免疫逃逸株在人群中传播,那么目前的乙肝疫苗是否就可能无法成功预防HBV感染?目前尚无充分证据来回答上述问题,因此不建议采用该方法来阻断HBV母婴传播。二、关于抗病毒治疗1. HBV母婴传播阻断失败者均为高病毒载量瑞士学者于2010年发表的多中心研究显示,2005-2006年期间,在141名母亲HBsAg 阳性、接受联合免疫的新生儿中,母婴传播阻断率为100%。第四军医大学学者今年发表的研究显示,在214例HBsAg阳性的妊娠妇女中,HBIG联合乙肝疫苗注射的HBV母婴传播阻断失败率为4.7%(10/214 例),在阻断失败组中,母亲均为HBV DNA高载量。美国学者报告,如果不对新生儿进行联合免疫阻断,90%的HBsAg阳性母亲所分娩的新生儿可感染HBV。联合免疫的母婴传播阻断失败率3%~7%,失败的主要原因是妊娠妇女高病毒载量(>108copies/ml)。澳大利亚学者进行的一项全国性前瞻性研究,纳入313例HBsAg阳性妊娠妇女,其中213 例(68%)HBV DNA 阳性,92 例(29%)HBeAg阳性。结果显示,138 名由HBV DNA阳性母亲分娩的婴儿在出生后9个月接受HBV DNA检测,仅4名婴儿HBsAg与HBV DNA 均阳性。导致母婴传播阻断失败的主要原因是发生了病毒对疫苗和HBIG的免疫逃逸。但在母亲HBV DNA<108 copies/ml组中,母婴传播阻断成功率为100%。2. 高病毒载量的妊娠妇女进行抗病毒治疗我国学者进行的一项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入150例高病毒载量的妊娠妇女(HBV DNA>109 copies/ml),其中56 例妊娠妇女在妊娠26~30周开始口服LAM,59 例不接受抗病毒治疗(对照组)。这些妇女所分娩的新生儿均接受HBIG 和乙肝疫苗注射。结果显示,抗病毒治疗组所分娩的婴儿在出生后52周,其HBsAg阳性率、HBsAb 阳性率及HBV DNA阳性率分别为18%和84%和20%,对照组分别为39%、46%和61%。但是,该研究脱落的病例太多,治疗组脱落率为13%,对照组为31%,研究的证据级别受到影响。荷兰学者报告,HBV DNA>1.2 ×109 copies/ml的妊娠妇女在妊娠最后1个月口服LAM,母婴传播阻断失败率为12.5%(1/8例),未接受抗病毒治疗组则为28%(7/25例)。但研究样本量较小。去年的一项荟萃分析(纳入37项随机对照研究、共5900名新生儿)显示,联合免疫的母婴传播阻断成功率>90%,高病毒载量妊娠妇女口服抗病毒药物安全、有效。3. 共识对于高HBV DNA 载量妊娠妇女,可在妊娠晚期进行抗病毒,但治疗获益与风险的证据还远远不足。有人认为,还是要根据妊娠妇女病毒载量来决定妊娠晚期是否进行抗病毒治疗,对于开始治疗的病毒载量阈值,与妊娠妇女之前的分娩是否发生过HBV母婴传播相关。如果之前分娩的婴儿病毒检测阳性,开始抗病毒治疗的阈值应低一些(HBV DNA>106 copies/ml);如果之前分娩的婴儿病毒阴性,则可将抗病毒治疗的HBV DNA阈值定为>108 copies/ml[《克利夫兰临床医学杂志》(Cleve Clin J Med)2009,76 S3):S25]。三、关于母乳喂养1. 争议有研究显示,对于乙肝e 抗原(HBeAg)阳性的母亲,多数母乳中可以检测到乙肝病毒(HBV)DNA。在理论上,母乳中的病毒可能通过婴儿破损的口腔或消化道黏膜进入体内,从而可能引起婴儿发生HBV感染。因此,有学者认为母乳有危险,反对母乳喂养。但是,也有不少临床研究显示,即使母乳中可以查到HBV DNA,但实际上也并未引起新生儿的HBV 感染,因而主张可以进行母乳喂养。2. 共识无论母亲是HBeAg阳性还是阴性,只要新生儿在出生后12小时内接受乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的注射,就可接受母乳喂养。理由是:(1)我国2010年指南明确推荐;(2)近期上海复旦大学学者郑英杰等完成的一项荟萃分析显示,母亲是HBV感染者,无论其传染性如何,均可对已常规接种过乙肝疫苗的婴儿进行母乳喂养(详见2011年7月21日《中国医学论坛停用抗病毒药物后会导报》A2版)。四、关于剖宫产预防围产期的HBV母婴传播我国学者在301 例HBsAg阳性妊娠妇女进行了研究。在该研究中,所有婴儿均接受规范的联合免疫。结果显示,经阴道分娩、使用产钳或真空吸引或剖宫产对婴儿HBV感染危险的影响无差异[《中华医学杂志》(英文版)2002,115:1510]。一项对随机对照研究进行的荟萃分析显示,与经阴道分娩组相比,择期剖宫产可降低HBV母婴传播发生率(28%对10.5%),但差异无显著性[《病毒学杂志》(Virol J)2008,5:100]。共识:目前,国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。
长期的临床工作发现,在HBV感染相关性疾病中,无论是肝癌、肝硬化,还是重型肝炎,都存在显著的性别差异。例如,男性HBV携带者的HBV相关HCC发生率比女性携带者高5~7倍;相反,在女性HBV携带者中,长期雌激素暴露、口服避孕药或绝经后激素替代疗法与HCC发生危险较低相关。 近日发表于《胃肠病学》(Gastroenterology)的一项中国台湾大学陈培哲等的研究结果进一步印证:雌激素受体(ER)-α可通过与肝细胞核因子(HNF)-4α的相互作用来抑制HBV基因转录,这或许可以解释HBV相关肝癌“偏爱”男性的原因。2月27日《胃肠病学》又在线发表了美国布朗大学学者撰写的述评文章,他在文中指出,HBV是一种性激素反应性病毒。 美国布朗大学肝脏研究中心佟(Shuping Tong)在文章中指出,在东亚虽然女性要对传播慢性HBV感染负主要责任,但HCC大部分发生在慢性HBV感染的男性中,男女比率为7:1。虽然饮酒可能部分解释性别差异的原因,但中国台湾的研究表明,血睾酮浓度较高以及雄激素受体(AR)等位基因较为活跃,都是男性HBV携带者发生HCC的危险因素。 高病毒载量是HCC的一种强危险因素。但既往的研究显示,3~4个月成年雄性小鼠的HBV-DNA以及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清滴度高于雌性小鼠。去势术使雄性小鼠的HBV-DNA和HBsAg滴度下降。而且,雄性成年小鼠与HBsAg滴度较高和肝内HBV-DNA复制水平较高相关,但在青春期前小鼠不相关。余(Yu)等的研究在女性中分析了绝经年龄、妊娠次数、卵巢切除术以及使用口服避孕药或绝经后激素替代疗法对HCC发生的影响,结果显示雌激素具有一种保护作用。 当然,雄性激素不能完全解释肝癌发生的性别差异。例如,雌性小鼠卵巢切除术增加了化学诱导的HCC发生率。但另一方面,中国台湾研究者和南加利福尼亚大学的研究证实,雄性激素通路能够在转录水平上调节HBV基因的表达、基因组的复制以及病毒体的产生,而且中国台湾大学临床医学研究所陈培哲教授等进行的这项试验,至少在小鼠模型和人类肝脏细胞水平上,对女性激素通路的调节机制进行了扩充,是一项将体内观察与深层次分子特征描述相结合的巧妙研究。 他们采用卵巢切除后的雌性小鼠和补充雌激素的雄性小鼠为研究对象,在肝细胞有HBV复制的转基因小鼠中,研究了雌激素对HBV滴度的影响。结果显示,HBV滴度在卵巢切除术后的雌性小鼠中增高,而在补充雌激素的雄性小鼠中下降。雌激素暴露使肝脏ER-α的表达增加。在HepG2细胞中,ER-α的上调减少了HBV转录,这需要增强子I内的一个特殊区域。HNF-4α(绑定到该区域)的过度表达克服了ER-α的抑制作用。免疫共沉淀试验显示,在ER-α和HNF-4α之间存在相互作用,这种相互作用阻止了HNF-4α绑定到增强子Ⅰ,并阻止HBV转录激活。 该研究得出以下结论:雌激素可通过上调ER-α来抑制HBV基因的转录,而ER-α可作用于HNF-4α并阻止HNF-4α绑定到HBV增强子Ⅰ上。从作用机制的角度看,ER可靶向作用于一种肝脏特异性转录因子HNF4,而不是增强子I本身。目前还不能马上了解为何ER-α不能降低核心启动子(3.5kb HBV RNA的启动子,也含有一个HNF4位点)的活性。但无论如何,目前仍然可以将HBV看作是一种性激素反应。上述结果或许解释了,HBV感染女性的病毒载量以及肝癌发生率低于男性的原因。然而,这类研究结果与在人类中自然HBV感染过程的相关性还未得到确认。例如,在口服避孕药的女性HBV携带者中,病毒载量低于年龄匹配的对照者吗?或者卵巢切除术使HBV滴度增高了吗?明确去势治疗或卵巢切除术是否可改变HBV滴度?
一、慢乙肝(CHB)治疗的理想终点 核苷(酸)类药物治疗慢乙肝的疗效目标有三个:第一个目标是乙型肝炎病毒(HBV)降至低于检测水平,这是必须达到的治疗目标,因为核苷(酸)类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶,否则容易产生耐药(耐药与疗效明显相关)。但是,获得这一应答仍需继续治疗,一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)血清学转换,有一种通俗的说法是获得了银牌,但达到这一治疗目标,即使巩固一段时间,仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原(HBsAg)清除,因为HBsAg与共价闭合环状DNA(cccDNA)密切相关。后者是 HBV 的转录模板,为肝内HBV的贮存库,而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物,其水平可反映cccDNA的转录活性,因此,抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA,实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物——核苷(酸)类似物(NA)虽然可以强效抑制HBV复制,但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率,而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险,被认为是接近“治愈”。研究结果显示,治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者,其肝癌年发生率为0.1%,而HBsAg清除者仅为0.02%,较前者下降5倍(图1)。 二、关于停药复发 美国肝脏病研究会(AASLD)指南建议,HBeAg阳性(俗称“大三阳”)患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,需继续巩固治疗6个月,才可以考虑停药;而欧洲肝脏病研究会(EASL)和亚太肝脏研究学会(APASL)指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者,APASL指南建议至少用药2年以上,且HBV DNA检测不出达到3次,每次间隔6个月;而EASL和AASLD则不建议停药,除非发生HBsAg清除。 事实上,应用拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)或替比夫定(LdT)治疗1年,罕见HBsAg清除,应用恩替卡韦(ETV)治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%,应用替诺福韦(TDF)治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明,HBeAg阳性患者应用NA治疗,大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换,停药后的病毒学复发率较高,部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作,尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者,停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。 HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除,即使应用强效的TDF治疗5年,也未观察到发生HBsAg清除者。不过,雅典的一项研究结果非常乐观:33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4~5年,停药后长期随访,18例患者达到持续应答,其中13例清除了HBsAg,另外15例患者复发后应用NA再治疗,有1例发生HBsAg清除,治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月,其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL;在随访期间,HBsAg水平持续降低,其中6例患者发生HBsAg清除。所以,HBsAg水平(<1000 IU/mL)可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明,ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者,且较晚发生复发,另外,基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者(P=0.036)。 但是,张(Chaung)等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示,患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换,并接受巩固治疗,停药后仍有90%复发(图2)。 CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时,通过免疫正负调节,增强/恢复HBV特异性T细胞活性,才能使HBV感染得到控制,达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一,虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复,但患者停药后易复发(图3),原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制,但因为缺乏免疫调节作用,难以实现安全停药。 三、耐药、应答不佳者及肝硬化患者的停药问题 鉴于以上,有专家建议停药标准:(1)所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA;(2)HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,至少需要巩固治疗9~12个月;(3)HBeAg阴性患者至少治疗2年以上,达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时,是否可以停药需要进一步研究证实;(4)对于肝硬化患者,除非发生HBsAg清除,否则不宜停药,以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。但是,对于(2)仍然还有较高的复发率。 对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者,是否可以考虑停药?目前还没有明确意见。个人的临床体会,如果是慢乙肝患者应答不佳,往往是病毒载量高,目前药物难以实现第一疗效目标,如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到,可以考虑停药观察,否则极易造成耐药。停药之后,按照慢乙肝管理办法,及时检测相关指标:如果出现生化指标明显反弹(免疫学应答),再给予治疗可能疗效会得到提高;如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹,可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然,生化指标明显反弹是否会提高疗效,这方面还没有较权威的临床证据,但值得进一步观察。另一方面,如果是肝硬化患者,无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药,因为曾经有过很多血的教训。附:核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的预测停药与复发◆ 停止核苷(酸)类似物治疗后慢性乙型肝炎复发:杯子是半满的还是半空的?Relapse of chronic hepatitis B after discontinuation of nucleos(t)ide analogs: Is the glass half full or half empty?Hepatology:Volume 58, Issue 6, pages 1885–1887, December 2013长期的口服抗病毒药物治疗对于慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染患者来说,是一种有效的治疗方法。然而,我们还必须考虑其可能的弊端。尽管核苷(酸)类似物似乎不良反应很少,但还需要证实其在长期使用时的安全性。长期治疗还给医疗系统带来巨大的经济负担,在许多国家,患者的核苷(酸)类似物治疗费用不能全部报销。因此,核苷(酸)类似物是否能够产生持续的治疗后应答是重要的研究议题。遗憾的是,人们仍不清楚核苷(酸)类似物治疗应当持续多长时间,以及假设分析何种标准可以用于停止治疗。◆ 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎预测停药研究进展中华传染病杂志 2013,31(11):698-700
5 年前,我出版了一本《慢性病毒性肝炎》的专著(中国医药科技出版社2010年1月版)。从那时候起到现在,该领域又发生了许多喜人的进步,最明显的是下面的这幅图,丙型肝炎的治愈率从50%上升到95%。回想起1988年7月,硕士毕业的我因为与妻子团聚被分配在湖北中医学院附属医院传染科。那时候还没有丙型肝炎的命名,“非甲非乙型肝炎”已经是我们离开课堂后学习到的一个新鲜名词。不仅如此,那时候病房里收治最常见的是“甲肝”病人,我们采用中西医结合疗法常常能够获得好的效果(其实,它就是一种自限性疾病);至于“乙肝”,琢磨最多的是恢复肝功能,虽然采用了“中医好,西医好,中西医结合最好”的办法,仍然有的患者折腾一两个月转氨酶还不能正常。最危重的是“重型肝炎”,死亡率居高不下。记得一位从省人民医院转来的“慢重肝”小伙子,因为住抢救病房,旁边床位的患者已经死了好几拨,神经实在受不了的他,不得不考虑转院来我院。过来后,我又管理了他八个月才出院,出院时仍然面色黧黑而虚胖。没想到两年后再见面时,他满面红光简直让人不敢相认,估计是通过那次沉重的免疫清除,乙肝病毒侥幸地静止了下来。那时候,最常见也最棘手是“肝硬化腹水”病人,利尿、补蛋白、灌肠、逐水攻下、腹水回输、肚脐温灸等等五花八门,仍然难以改变患者的最终预后。记忆最为深刻的是大约1989年初的那个夜班,我为一位25岁的大出血的年轻人抢救了一晚上,到早晨七点钟还是没能坚持熬过,只好迅速填写完“死亡通知单”、抢救记录之后,匆匆赶去给本科生上第一次课。说到乙型肝炎肝硬化,记得那时候有文献提示其预后,5年存活率55%;也有文献表明,代偿性肝硬化6年存活率54%,失代偿性肝硬化6年存活率21%。现在,虽然我们仍然不能治愈乙型肝炎,但对于这个结果已经明显得到改观。早期肝硬化规范抗病毒治疗,完全可以将病情静止下来而不进展到失代偿甚至肝癌的发病率也大幅度下降。值得回味的是,《中西医结合肝病杂志》(那时候期刊申请还没有严加管制,对创办科技期刊还是颇为鼓励,这个杂志是我一手跑下来的,1991年4月创刊号)初创之时,我们一连发表了好几篇中医药治疗慢性病毒性肝炎的临床报道,丙肝抗体、乙肝表面抗原阴转率达到90%。后来才意识到这些报道有何其荒唐,立马要求对文章的疗效报道必须慎之又慎(当然,还是远远不够,因为只有那么些来稿)。这么些年过去了,慢性病毒性肝炎的治疗发生了天翻地覆的变化。这些进步是实实在在的,而不是像我们杂志创刊时发表的文章那样,是一些来源于虚构的数据。下面是我那本书中有关这个疾病诊疗进展的几个图表:表1-2 HVB的发现过程时间研究者成就1965年Blumberg等在研究血清蛋白的遗传多态性时,意外发现一个澳大利亚土著人的血清中有一种抗原,这个抗原能够与曾经多次接受输血的血友病患者的血清起沉淀反应,Blumberg称之为“澳大利亚抗原”,简称“Au抗原”。1967年Krugman等观察到“Au抗原”多见于“血清性肝炎”患者的血清,将“Au抗原”称为“肝炎协同抗原”(Hepatitis Associated Antigen,HAA)。1970年David Dane应用电子显微镜在肝炎患者的血液中发现了42nm的病毒样颗粒,称之为“Dane颗粒”,后证实Dane颗粒是乙型肝炎病毒(HBV)颗粒。1972年WHO将HAA命名为乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B Surface Antigen,HBsAg)。1973年Kaplan发现HBV颗粒中含有HBV聚合酶(DNAP)。1979年Galibert测定了HBV全基因序列1985年建立的聚合酶链反应(PCR)技术,为乙型病毒性肝炎的分子病毒学研究提供了工具表1-3 乙型肝炎防治进展时间事件1975年世界多个国家开始研制血源乙肝疫苗,至1981年血源乙肝疫苗在美国注册并在人群中大面积接种。1976年α-干扰素开始用于治疗乙型肝炎。1986年重组酵母乙肝疫苗(Recombivax-HB)在美国注册,随着基因工程乙肝疫苗的不断推广,现已取代了血源乙肝疫苗。1991年WHO建议将乙肝疫苗纳入扩大免疫规划(EPI),1992年我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理(自费接种),2002年1月起我国将乙肝疫苗纳入计划免疫(免费接种),要求免疫对象为全体新生婴儿。1993年拉米夫定(Lamivudine,LAM)开始临床试验治疗乙型肝炎,1999年美国和中国先后批准拉米夫定进入市场。2003年聚乙二醇干扰素(长效干扰素)开始在临床上使用。2005年阿德福韦(Adefovir,ADV)、恩替卡韦(Entecavir,ETV)等药物进入临床应用。2007年 替比夫定(Telbivudine,LdT)进入临床应用。替诺福韦(Tenofovirdisoproxil,TDF)在美国肝病年会报告用于慢性乙型肝炎治疗。 以上可以看出,尽管我们现在仍然没有药物可以撼动慢性HBV的复制模板cccDNA,即不能彻底治愈慢性乙型肝炎,但是现代诊疗已经从其上游(预防接种)和下游(控制HBV DNA复制)两面包抄,最终征服慢性乙型肝炎的征战已经开始:就预防而言,几代人之后,慢性HBV感染将变成小概率事件;就治疗而言,失代偿肝硬化、肝癌等恶性事件正在减少之中。至于慢性丙型肝炎的治疗,只是等待降低费用以及成果的推广应用了。故事说到这儿,本来可以收尾。但是想到自己本行是一名中医,而且参加了好几届中医药治疗乙型肝炎的国家科技攻关项目(我原来的单位是湖北中医学院附属医院,从1987年的“七五”攻关开始作为全国协作组的牵头单位,直至2007年的“十一五”攻关才易手于人;自己也曾经是“八五”攻关项目指南的执笔人,来深圳后继续作为协作组成员参加“十一五”、“十二五”攻关研究),可以说是见证了中医药项目的研究历程,也应该说说在这个过程中中医药有什么进展,以及对包抄围剿慢性病毒性肝炎做出来什么成绩。自从“六五”攻关开始,对于慢性乙型肝炎的中医药防治研究,一直局限在中医的理法方药范畴内,每次都是验证一两个复方的临床疗效,缺乏扎实的前期工作基础(如此大规模的临床试验确实不免轻率)。虽然每次都是提高了疗效圆满交差,但攻关成果总是发表不出来像样点的文章,更谈不上临床疗效的实质性进步。记得当年,在肝病临床上,中西医都没有突出优势而相互取长补短。如今的变化是,我们一大批中医和中西医结合医生都不知不觉地变成了抗病毒疗法的陪练者,随着循证医学的脉搏而跳动,个中滋味非经历者难以体会。不过,我仍然为抗病毒疗法的进步鼓与呼,它毕竟是广大患者的福音。
一、患者来信早几天,我的邮箱收到这样一封来信:两个月来,我一直在考虑抗病毒治疗一事。但决心一下,眼泪就止不住地流出来了。迟迟不敢踏上抗病毒治疗这条前途未卜又没有归期的“贼船”,主要出于三方面原因:(1)对耐药和病毒变异的恐惧与经济条件的制约:一旦耐药出现或病毒变异,就意味着后续治疗的复杂化和经济成本的增加,这样就我的家境来说,随时可能因经济条件限制终止治疗。儿子今年24岁,终身服药太可怕。抗病毒治疗要靠我们夫妻提供资金保障,而我俩现平均年龄54岁,有生之年还有多久?目前,恩替卡韦五年内耐药问题还是可以放心的,但如果24周评估应答不好的话,上述的问题就会出现。现在的ALT值是140,在上限的3-4倍内,距5倍以上的理想值还差点,是否是影响疗效的因素之一?(2)面临依从性与生活现状的实际问题:清除期的出现恰遇毕业求职的节骨眼上,目前工作无着落,毕业后去哪里没确定,找工作是否顺利?体检的关怎么过?是否遭遇乙肝歧视?这是要面对的第一项“精神压力”。即便找到了工作,工作强度是否吃得消是第二项“身体压力”。当他发现谋生、治病、交际、婚恋、成家处处要钱花又都迫在眉睫时,又将遭遇“经济压力”。总之,会比常人有更多的不如意要面对。抗病毒治疗,即便我把坚持服药的重要性强调再多些,身边没人督促的话,他能坚持多久?我放不下心。所以让他了解掌握一些有关乙肝知识,认识坚持服药的重要性还需时日。我认为能拥有一份工作对依从性的建立和保持具有十分重要的意义。暂缓抗毒治疗是想找一份工打,先服用保肝药(水飞蓟),有培养服药习惯之意。(3)自发清除的侥幸心理与对医学发展的期待:能自发清除的报道鼓舞人心,但对于母婴垂直感染者有几分可能?至今还未见到有关研究的数据统计报道。在清除期的开始就实施阻止肝损害(保肝)行动,先抵挡一阵子(0.5-1年),是我自以为是的想法,不知是否保险?我理解抗病毒治疗应该是同时具备适应症、依从性、经济条件三项的,而且缺一不可。还有,据说我国研发的乙肝新药——异噻氟定和乐复能已获得了国外的专利,那么国内临床用得怎样呢?是否比核苷类药更有优势?总之,现在是抗病毒治疗的适应症已具备;资金十年之后难保;依从性目前心中无底。但不尽快抗病毒治疗,我更是惶恐不安。附:近4年检测数据(略)我的回复看了你的邮件,让人非常感动,我从另一个角度更进一步理解了“可怜天下父母心”的涵义!的确,你看了很多资料,对本病的治疗也有了很多了解,几乎可以说是“儿病成良医”。但所谓临床经验,实际上就是能够抓住主要矛盾,权衡利害得失,将“指南”所确立的治疗方案恰如其分地落实到每一个具体的患者身上。按照你儿子的情况,我还是坚持认为应该考虑抗病毒治疗,主要是超声波提示肝回声增粗,分布不均,这是肝纤维化的表现,而且长期肝功能异常又是肝硬化和肝癌的促进因子,不是护肝治疗就能够解决的问题。关于治疗,目前的诊疗指南是国际性的,那些没有纳入“指南”的治疗药物或疗法不是临床证据不足,就是没有可靠疗效,因此我们一般不予考虑。尽管如此,我们目前仍然认为“慢乙肝是治不好的”(相对于慢丙肝可以治好而言),那些短期内抗病毒治疗停药没有病毒学反弹的患者,往往是借助自身的免疫清除,而完全靠药物控制必须是长期治疗。但是,虽然抗病毒治疗不能短期彻底治愈乙肝,目前的抗病毒治疗却能够明确地控制病情,阻止疾病进展(临床证据1级),这是抗病毒治疗诞生之前无法做到的。记得25年前,文献提示其乙型肝炎肝硬化5年存活率55%;也有文献表明,代偿性肝硬化6年存活率54%,失代偿性肝硬化6年存活率21%。现在,虽然没有药物可以撼动慢性HBV的复制模板cccDNA,即不能彻底治愈慢性乙型肝炎,但核苷(酸)类似物的问世也是里程碑式的进步。早期肝硬化规范抗病毒治疗,完全可以将病情静止下来而不进展到失代偿,肝癌的发病率也大幅度下降。至于慢性乙型肝炎,通过规范地治疗和随访,完全可以避免肝硬化的发生。我们现在已经从其上游(预防接种)和下游(控制HBV DNA复制)两面包抄,最终征服慢性乙型肝炎的征战已经开始:就预防而言,几代人之后,慢性HBV感染将变成小概率事件;就治疗而言,失代偿肝硬化、肝癌等恶性事件正在减少之中。我的看法不一定准确,你可以再咨询一些其他专家(一定要是传染病专业的)。
一、慢乙肝(CHB)治疗的理想终点 核苷(酸)类药物治疗慢乙肝的疗效目标有三个:第一个目标是乙型肝炎病毒(HBV)降至低于检测水平,这是必须达到的治疗目标,因为核苷(酸)类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶,否则容易产生耐药(耐药与疗效明显相关)。但是,获得这一应答仍需继续治疗,一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)血清学转换,有一种通俗的说法是获得了银牌,但达到这一治疗目标,即使巩固一段时间,仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原(HBsAg)清除,因为HBsAg与共价闭合环状DNA(cccDNA)密切相关。后者是 HBV 的转录模板,为肝内HBV的贮存库,而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物,其水平可反映cccDNA的转录活性,因此,抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA,实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物——核苷(酸)类似物(NA)虽然可以强效抑制HBV复制,但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率,而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险,被认为是接近“治愈”。研究结果显示,治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者,其肝癌年发生率为0.1%,而HBsAg清除者仅为0.02%,较前者下降5倍(图1)。 二、关于停药复发 美国肝脏病研究会(AASLD)指南建议,HBeAg阳性(俗称“大三阳”)患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,需继续巩固治疗6个月,才可以考虑停药;而欧洲肝脏病研究会(EASL)和亚太肝脏研究学会(APASL)指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者,APASL指南建议至少用药2年以上,且HBV DNA检测不出达到3次,每次间隔6个月;而EASL和AASLD则不建议停药,除非发生HBsAg清除。 事实上,应用拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)或替比夫定(LdT)治疗1年,罕见HBsAg清除,应用恩替卡韦(ETV)治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%,应用替诺福韦(TDF)治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明,HBeAg阳性患者应用NA治疗,大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换,停药后的病毒学复发率较高,部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作,尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者,停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。 HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除,即使应用强效的TDF治疗5年,也未观察到发生HBsAg清除者。不过,雅典的一项研究结果非常乐观:33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4~5年,停药后长期随访,18例患者达到持续应答,其中13例清除了HBsAg,另外15例患者复发后应用NA再治疗,有1例发生HBsAg清除,治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月,其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL;在随访期间,HBsAg水平持续降低,其中6例患者发生HBsAg清除。所以,HBsAg水平(<1000 IU/mL)可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明,ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者,且较晚发生复发,另外,基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者(P=0.036)。 但是,张(Chaung)等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示,患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换,并接受巩固治疗,停药后仍有90%复发(图2)。 CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时,通过免疫正负调节,增强/恢复HBV特异性T细胞活性,才能使HBV感染得到控制,达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一,虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复,但患者停药后易复发(图3),原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制,但因为缺乏免疫调节作用,难以实现安全停药。 三、耐药、应答不佳者及肝硬化患者的停药问题 鉴于以上,有专家建议停药标准:(1)所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA;(2)HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,至少需要巩固治疗9~12个月;(3)HBeAg阴性患者至少治疗2年以上,达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时,是否可以停药需要进一步研究证实;(4)对于肝硬化患者,除非发生HBsAg清除,否则不宜停药,以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。但是,对于(2)仍然还有较高的复发率。 对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者,是否可以考虑停药?目前还没有明确意见。个人的临床体会,如果是慢乙肝患者应答不佳,往往是病毒载量高,目前药物难以实现第一疗效目标,如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到,可以考虑停药观察,否则极易造成耐药。停药之后,按照慢乙肝管理办法,及时检测相关指标:如果出现生化指标明显反弹(免疫学应答),再给予治疗可能疗效会得到提高;如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹,可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然,生化指标明显反弹是否会提高疗效,这方面还没有较权威的临床证据,但值得进一步观察。另一方面,如果是肝硬化患者,无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药,因为曾经有过很多血的教训。附:核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的预测停药与复发◆ 停止核苷(酸)类似物治疗后慢性乙型肝炎复发:杯子是半满的还是半空的?Relapse of chronic hepatitis B after discontinuation of nucleos(t)ide analogs: Is the glass half full or half empty?Hepatology:Volume 58, Issue 6, pages 1885–1887, December 2013长期的口服抗病毒药物治疗对于慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染患者来说,是一种有效的治疗方法。然而,我们还必须考虑其可能的弊端。尽管核苷(酸)类似物似乎不良反应很少,但还需要证实其在长期使用时的安全性。长期治疗还给医疗系统带来巨大的经济负担,在许多国家,患者的核苷(酸)类似物治疗费用不能全部报销。因此,核苷(酸)类似物是否能够产生持续的治疗后应答是重要的研究议题。遗憾的是,人们仍不清楚核苷(酸)类似物治疗应当持续多长时间,以及假设分析何种标准可以用于停止治疗。◆ 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎预测停药研究进展中华传染病杂志 2013,31(11):698-700